Modellierung und Vorhersage der Thiol-Addition an Michael-Akzeptoren

Der initiierende molekulare Schritt einer Vielzahl von toxischen Prozessen ist die kovalente Bindung xenobiotischer Elektrophile an körpereigene Nukleophile. Eigenschaften der dabei involvierten chemischen Reaktionen und Verbindungen können zur quantitativen Vorhersage der Toxizität der Xenobiotica eingesetzt werden. Diese Arbeit zeigt die Anwendung dieser Strategie auf die elektrophilen Michael-Akzeptoren und ihre Reaktion mit den biologisch ubiquitären Thiol-Gruppen. Die im Detail beschriebenen quantenchemischen Untersuchungen einer Reihe von Übergangszuständen auf hohem theoretischen Niveau und unter Berücksichtigung des Lösungsmittels werfen ein neues Licht auf den Mechanismus Michael-artiger Reaktionen. Ein vereinfachter Modellmechanismus wird vorgestellt, dessen berechnete Reaktionsbarriere zur Vorhersage der Reaktionsgeschwindigkeit und der damit verbundenen toxischen Wirkstärke von Michael-Akzeptoren verwendet werden kann. Die Analyse der Modelle führt zur Entwicklung des Konzepts der Chemoverfügbarkeit, mit dessen Hilfe der jeweilige Beitrag von Reaktivität und Hydrophobie zur Toxizität in Zusammenhang gestellt und interpretiert werden kann.