Entwicklung und Validierung eines konformationsrobusten molekularen Deskriptors

Es wird die Entwicklung und Validierung des konformationsrobusten Moleküldeskriptors LDMaP beschrieben, der Informationen zur globalen und lokalen dreidimensionalen Molekülform und zu physiko-chemischen Eigenschaften kombiniert. Zur Erfassung der Molekülgestalt wird ein kegelförmiges Strahlenbündel von jedem Dreieck der triangulierten Oberfläche durch das Molekülinnere gesendet. Alle Oberflächeneigenschaften im Ursprung sowie der Trefferfläche und die Distanzen werden registriert und anschließend bündelweise aggregiert. Basierend auf diesen Informationen werden Zählstatistiken gebildet (für physiko-chemische Eigenschaftspaare distanzabhängig unter Verwendung von Fuzzy-Logik). Die Verknüpfung aller Zählstatistiken in festgelegter Reihenfolge führt zu einem ein Konformer beschreibenden Zeilenvektor. Zur Modellbildung wird das Molekül durch den Deskriptor repräsentiert, der durch die Berechnung der Spaltenmittelwerte der Konformeren-Matrix (10 diverse Konformere) entsteht. Für die Deskriptorparameteroptimierung werden für etablierte Vergleichsdatensätze QSAR-Modelle (quantitative structure-activity relationships) mit der Regressionstechnik LASSO in doppelter k-facher Kreuzvalidierung gebildet. Besonderer Wert wird auf die Robustheit der Vorhersageergebnisse gelegt. Eine Einordnung von LDMaP erfolgt durch Vergleich mit der Vorhersagequalität von QSAR-Modellen etablierter Deskriptoren für elf Vergleichsdatensätze. LDMaP zeigt eine mit den etablierten Deskriptoren vergleichbare Vorhersagequalität und eine überzeugende Robustheit gegenüber konformationellen Änderungen. Die Berechnung LDMaPs kann mit den Default-Einstellungen für viele Anwendungen unverändert eingesetzt werden. Die Einbeziehung lokaler geometrischer Eigenschaften in die Beschreibung der Molekülform ist in dieser Form bisher einzigartig. Die Betrachtung der Ergebnisse der Variablenselektionstechniken zeigt, dass diese geometrischen Informationen für die Modellbildung sehr relevant sind.